formato dalle alture del Cispio e del colle Oppio Il colle Esquilino è formato dalle alture del Cispio (posto a nord) e del colle Oppio (posto a sud). Secondo la tradizione, il colle venne integrato nella città verso la metà del VI secolo a.C. dal re Servio Tullio, andando così a formare una delle quattro regioni in cui venne suddiviso il territorio urbano. A partire dalla sua annessione, il colle si avviò a diventare uno dei più popolosi di Roma, privo di monumenti e edifici pubblici, ma con alcuni templi dedicati principalmente a culti popolari ai quali si aggiunsero altri templi di divinità orientali durante l'età imperiale. Nella parte orientale del colle invece (Campus Esquilinus), rimasta al di fuori delle mura repubblicane e attraversata da acquedotti e da due grandi strade che si diramavano uscendo dalla Porta Esquilina, si estendeva la grande necropoli di Roma il cui uso era iniziato tra l'IX e il VIII secolo a.C. Progressivamente abbandonata (soprattutto dalle famiglie nobili e agiate) a partire dagli inizi del II secolo a.C., la necropoli iniziò ad essere abitato da poveri e i morti sepolti in fosse comuni (come quelle ritrovate tra le vie Carlo Alberto e Napoleone III). Fino alla vasta opera di risanamento intrapresa e condotta a termine da Mecenate intorno al 35 a.C. La grande villa di Mecenate (Horti Maecenatis) dette l'avvio alla creazione di una fascia di ville e giardini che andrà a saldarsi con le analoghe serie di ville e giardini del Quirinale e del Pincio. La costruzione delle Mura Aureliane, nella seconda metà del III secolo, andò a bloccare la costruzione di ville e a partire dal 1870 tutte le ville furono distrutte per avviare l'urbanizzazione intensiva dell'Esquilino.
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